eISSN: 2093-8462 http://jesk.or.kr
Open Access, Peer-reviewed
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Hyojin Kim
, So Hee Park
, Ki Hong Kim
10.17966/KJMM.2016.21.4.105 Epub 2017 April 18
Abstract
Onychomycosis is a common disease that requires appropriate management. Systemic antifungal agents are current standard for onychomycosis treatment. Considering high recurrence rate, selection of the systemic antifungal agent should be based primarily on the causative organism, the potential adverse effects and the risk of drug interactions. Herein, we reviewed systemic antifungal agent for onychomycosis.
Keywords
Fluconazole Itraconazole Onychomycosis Terbinafine
손발톱진균증은 피부사상균, 칸디다, 비피부사 상균성 사상균에 의해 손발톱이 감염되어 손발톱 판변색, 손발톱박리, 손발톱비후 등의 형태로 나 타난다. 손발톱진균증은 손발톱에서 발생하는 질환의 50%를 차지하며[1] 표재성 진균감염증에서도 차지하는 비율이 증가하는 추세이다[2]. 한국인에게 흔하게 발생하는 질환이며 최근 연구에서 37년간 Trichophyton(T.) rubrum에 의한 표재성 진균감염 증의 약 22.9%를 차지하였고 1970년대 이후 점차 증가하는 추세를 보였다[3].
손발톱진균증은 미용상의 문제뿐 아니라 삶의 질에도 큰 영향을 준다[4]. 감염된 손발톱을 치료하 지 않으면 진균의 저장소로서 다른 부위 혹은 다 른 사람으로의 감염을 유발할 수 있다. 뿐만 아 니라 피부의 구조적 완전성(integrity)를 파괴하여 세균감염의 위험성을 높이게 된다. 진균 항원에 대한 감작은 천식과 같은 호흡기 질환과 아토피 피부염, 두드러기, 결절 홍반과 같은 피부질환에 도 영향을 미친다[5]. 신발을 신거나 걷는데 지장을 초래할 수 있으며 낮은 자존감과 연관되기도 한다[6].
손발톱진균증에서는 전신 항진균제 투여가 치 료의 원칙이다. 경구제의 효과가 국소도포제보다 좋기 때문에 초기병변, 손발톱판 표재성 감염, 경 구제가 금기인 경우를 제외하고는 경구제 투여가 필요하다. 2000년대 유럽가이드라인에서는 국소 도포제의 적응증을 경증 혹은 중등도의 감염(손 발톱판 원위부 50% 이하가 감염)이 손발톱바탕 질 침범없이 3~4개의 손발톱에 국한된 경우에만 국한시켰고 손발톱바탕질이 침범되거나 손발톱판 50%를 넘는 경우는 경구제 치료를 권장하였다[7]. 독일과 영국의 손발톱진균증 치료지침에서는 경 구제 치료의 적응증으로 Figure 1과 같이 제시하고 있다[5],[8],[9].
경구제의 선택에 있어서 원인균, 효과, 부작용, 약물상호작용 등을 고려해야 한다[10]. 손발톱진균 증에 대해 가장 많이 사용되는 약제는 알릴아민 계열의 터비나핀과 트리아졸 계열의 이트라코나 졸이다. 트리아졸 계열의 플루코나졸은 손발톱 진균증 치료에 대해서 미국식품의약국(Food and Drug Administration, FDA) 승인은 받지 못하였지 만 3차 약제로 많이 사용되고 있다. 그리세오풀빈 (griseofulvin)은 손발톱진균증에 처음 승인된 경 구제로 많이 사용되었으나 케라틴에 대한 친화력 (affinity)이 낮아 효과가 적고 장기간 사용해야 하 므로 이트라코나졸과 터비나핀으로 대체되어 최 근에는 잘 사용하지 않는다[11]. 케토코나졸은 간독 성으로 인해 경구제로는 사용되지 않는다. 본고에 서는 최근 가장 많이 사용되는 경구제인 터비나 핀, 이트라코나졸, 플루코나졸에 대해 자세히 살 펴보고자 한다[12].
터비나핀
터비나핀은 손발톱진균증 치료에 대한 가장 효 과적인 경구 항진균제이다[5],[10]. 터비나핀은 알릴아 민 계열의 항진균제로 스쿠알렌 에폭시다제(squalene epoxidase)를 억제함으로써 효과를 나타내는 데, 세포 내에 스쿠알렌(squalene)이 축적됨으로써 살진균작용(fungicidal effect)을 나타내고 에르고스 테롤 합성저해를 통해 정진균작용(fungistatic effect) 을 보인다[13].
터비나핀은 피부사상균, 특히 T. rubrum과 T. mentagrophytes에 대해 강한 살진균작용을 가지지 만, 칸디다에 대한 정진균작용은 트리아졸 계열의 항진균제보다 약하다[14]. 피부사상균에 의한 손발 톱진균증에서는 1차 선택약제이며, 경구 혈당강 하제와의 약물상호작용이 없으므로 당뇨환자에서 안전하게 사용할 수 있는 약제이다[15].
터비나핀은 연속요법으로 치료한다. 손톱진균증 에서 1일 250 mg를 6주, 발톱진균증에서 1일 250 mg를 12주간 사용하며 각각은 FDA의 승인을 받 은 치료 용법이다[5],[10],[15]. 손톱진균증에 대해서 6주 간 치료하였을 때 치료 시작 후 24주에 79%에서 진균학적 완치(mycologic cure: KOH 음성, 배양검 사 음성이 동시에 확인되는 경우)를 보였고, 59% 에서 완치(complete cure: 임상적 완치(clinical cure) 와 진균학적 완치가 동시에 이루어지는 경우)되 었다. 발톱진균증에 대해서 터비나핀 1일 250 mg 로 12주간 치료하였을 때, 치료 시작 후 48주에 70%에서 진균학적 완치를 보였고, 38%에서 완치 되었다. 완치를 보인 발톱진균증에 대해 1년 이상 경과관찰을 했을 때 15%에서 재발되었다[16]. 메타 분석상 손발톱진균증에서 터비나핀이 이트라코나 졸 주기요법 혹은 연속요법보다는 진균학적 재발 이 적었다[17].
간에서 cytochrome P450 2D6을 통해 대사되므로 이 경로로 대사되는 약제에 영향을 줄 수 있다 (Figure 2). 약 70%는 소변을 통해 배설이 되므로 사구체 여과율이 50 ml/min 이하인 경우 용량조 절이 필요하다. 터비나핀은 비교적 내약성(tolerability) 이 좋고, 이트라코나졸에 비해 약물상호작 용이 상대적으로 적은 편이다. 터비나핀 복용 후 나타나는 흔한 유해반응(adverse reaction)은 두통, 위장관 증상이며, 일부에서 간부전, 미각/후각 이 상, 호중구 감소, 스티븐스존슨 증후군이 발생할 수 있고 전신성 혹은 피부 홍반성 루푸스가 악화 될 수 있다. 특히 간독성은 기저간질환 동반여부 와 관계없이 나타나지만, 동반된 경우 더 심하게 나타날 수 있다. 터비나핀에 대한 과민성은 사용 금기사항이며, 최근에는 활동성 혹은 만성 간염에 서의 터비나핀 사용도 금기사항으로 추가되었다[16].
이트라코나졸
이트라코나졸은 트리아졸 계열의 항진균제로 14-알파-디메틸라아제(14-alpha-demethylase)를 억 제하여 진균 세포막형성에 필요한 에르고스테롤 합성을 저해한다. 피부사상균, 효모균, 일부 비피 부사상균성 사상균에 대해 주로 정진균작용을 나 타내며 최소억제농도(minimum inhibitory concentration) 이상의 농도에서는 살진균작용을 나타내 기도 한다[14]. 터비나핀과 비교했을 때 피부사상균 에 대해서는 효과가 떨어지고 효모균에 대해서는 더 좋은 효과를 나타낸다. 피부사상균에 대해서는 터비나핀이 우월한 항진균작용을 보이지만 그 이 외의 다양한 진균류에 대해서는 이트라코나졸이 더 나은 항진균작용을 보였다. 플루코나졸과 비교 해서는 대부분의 진균류에 대해 더 좋은 효과를 나타낸다[18]. 이트라코나졸은 비피부사상균성 사상 균 혹은 칸디다균에 의한 손발톱진균증이나 여러 균종이 혼합 감염된 경우에 우선적으로 사용할 수 있다[15].
이트라코나졸은 연속요법과 주기요법으로 치료 한다. 이트라코나졸은 케라틴에 대한 높은 친화력 을 보인다[19]. 복용 시작 후 7일째 손발톱에서 검출 되고 복용 중단 후에도 6~9개월간 유지되므로 간 헐적인 복용으로도 연속복용과 비슷한 효과를 기 대할 수 있다[20]. 연속요법은 1일 200 mg을 사용하 는데 손톱진균증에는 8주, 발톱진균증에는 12주간 사용한다. 주기요법은 1주기가 1주간 1일 400 mg 을 사용하고 3주간 쉬게 되는데, 손톱진균증에는 2주기, 발톱진균증에는 3주기 경구 투여한다. 손 톱진균증에 대해서는 2주기의 주기요법, 발톱진 균증에 대해서는 3개월간의 연속요법이 FDA에서 승인된 용법이다[5],[10],[15].
발톱진균증에 대해서 이트라코나졸 연속요법으 로 12주간 치료했을 때 54%에서 진균학적 완치, 14%에서 완치를 보였다. 발톱진균증에 대해 이트 라코나졸 주기요법을 각각 3, 4회로 치료하였을 때 72주째 38%, 49%의 진균학적 완치율, 23%, 26%의 완치율을 보였다[19]. 손톱진균증에 대해 주 기요법을 2회 치료하였을 때 진균학적 완치, 완치 가 각각 61%, 47%에서 나타났다[21].
이트라코나졸은 산성 pH에서 흡수가 잘 되므로 음식과 같이 복용하는 것이 흡수에 도움이 된다. 제산제를 사용하는 경우 흡수가 저해될 수 있으 므로 이트라코나졸 복용 이후 최소 2시간이 경과 후 복용하는 것이 좋으며 무염산증(achlorhydria)이 있는 경우 탄산음료(non-diet cola beverage)를 같이 복용하면 흡수가 증가된다[21]. 그리고 이트라코나 졸은 간에서 cytochrome P450 3A4에 의해 대사되 므로 이 경로로 대사되는 약제에 영향을 줄 수 있다(Table 2). 이트라코나졸의 35%는 소변으로, 54%는 대변으로 배출된다.
이트라코나졸 복용 후 일어날 수 있는 흔한 유 해반응은 위장관 증상, 두통과 간효소 수치 상승 이다. 무증상의 간기능 이상은 연속요법(3%)에 비 해 주기요법(1.9%)에서 적게 나타난다[22]. 복용이 전 간기능 이상의 병력이 있는 경우, 연속요법을 1개월 이상 시행하는 경우, 간독성의 가능성이 있 는 약제와 같이 복용하는 경우에는 간기능검사의 모니터링이 필요하다[5]. 또한 이트라코나졸은 QT 간격을 늘일 수 있으므로 주의하여야 한다. 이트 라코나졸과 약물상호작용이 있는 약제와의 동시 복용은 금기이며 울혈성심부전과 같은 심실부전 에서도 사용해서는 안된다[21],[22].
플루코나졸
플루코나졸은 합성 트리아졸 계열의 항진균제 가운데 가장 먼저 사용되었다[23]. 14-알파-디메틸라 아제를 억제하여 정진균작용을 나타낸다. 반감기 가 25~30시간으로 길어 주1회 복용법이 가능하여 환자의 순응도가 개선될 수 있다. 반면 손발톱의 잔류약물농도가 이트라코나졸이나 터비나핀에 비 해 낮아 손발톱판이 정상화될 때까지 복용하여야 한다. 플루코나졸은 3차약제로 터비나핀, 이트라 코나졸로 치료가 되지 않은 경우 혹은 금기인 경 우에 고려할 수 있다[15].
손발톱진균증에서 플루코나졸을 주1회 150 mg 로 사용하는 경우 최소 6개월은 사용해야 한다24. 손톱진균증에 대해서 플루코나졸을 주1회 150 mg 로 6~9개월간, 발톱진균증에 대해서는 9~18개월 간 사용한다. 손발톱진균증에 대해서는 FDA 승인 을 받지 못하였지만 유럽에서는 승인받았다. 발톱 진균증에 대해 플루코나졸을 주1회 150 mg로 12 개월간 사용하였을 때, 치료 종료 시 28%에서 임 상적 완치(clinical cure), 47%에서 진균학적 완치를 보였고, 치료종료 6개월 후에는 임상적 완치와 진 균학적 완치가 각각 37%, 53%에서 나타났다[25].
플루코나졸은 간에서 cytochrome P450 2C9, 2C19 에 의해 주로 대사되고(potent inhibitor) cytochrome P450 3A4에 의해서도 일부 대사가 이루어 지므로 (moderate inhibitor), 이 경로로 대사되는 약제에 영 향을 줄 수 있다(Table 2). 주로 소변을 통해 배 출되기 때문에 사구체 여과율이 50 ml/min 이하인 경우 용량조절이 필요하다. 흔한 유해반응은 두통, 소화기 증상이며, 플루코나졸에 대한 과민반응이 있는 경우에는 금기이다[23].
손발톱진균증은 다양한 원인균주에 의해 발생 하며 다양한 임상양상을 가지므로 개별화된 적절 한 치료방법이 고려되어야 한다. 임상적 소견과 KOH 검사, 진균배양검사를 통해 정확한 진단이 선행되어야 하고, 손발톱진균증의 임상적 분류, 손발톱판의 침범정도(범위, 개수)에 따라 경구제 치료의 필요성 여부를 결정하여야 한다. 경구제가 필요한 경우 원인균주, 환자의 동반질환, 복용약 제와 경구항진균제의 특징을 고려하여 적절한 약 제를 선택하고 약에 대한 순응도, 치료반응, 약제 에 대한 유해반응을 정기적으로 관찰함으로써 안 전하게 보다 나은 치료결과를 얻을 수 있을 것으 로 생각한다.
Conflict of interest
In relation to this article, I declare that there is no conflict of interest.
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